本科生畢業(yè)論文（設計）

中 文 題 目    基于中藥復方制劑特點的中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究                            

英文題目 Study on the production technology of traditional chinese medicine compound preparation based on the characteristics of traditional chinese medicine compound preparation                               

學生姓名 孫金慧 班級    學號 010914201428           

學    院         吉林大學                             

專    業(yè)       生物制藥專業(yè)                           

指導教師                職稱            

基于中藥復方制劑特點的中藥復方制劑

生產(chǎn)工藝研究

【摘要】中成藥工藝是確保其安全性和療效的物質(zhì)依據(jù)，是確保其品質(zhì)的關鍵。根據(jù)中藥的加工特點，探索適合于中成藥特性的工藝研究模型，為合理設計其工藝路線、優(yōu)化工藝參數(shù)提供依據(jù)。依據(jù)《中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究技術指導原則(試行)》的基本原理及技術條件，結合中藥復方制劑的特性，對其進行了系統(tǒng)的設計與開發(fā)。對其生產(chǎn)工藝的研究進行了探討，并對其工藝的研究具有一定的參考價值。

【關鍵詞】中藥復方制劑；生產(chǎn)工藝研究；傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗；質(zhì)量源于設計

前言

中藥復合藥物是當前中藥藥物研發(fā)的一個主要發(fā)展趨勢，同時也是中藥傳統(tǒng)藥物的繼承和革新。其制劑的制備技術直接關系到其安全有效的物質(zhì)基礎，并對其品質(zhì)產(chǎn)生重要的作用。通過對其特性的分析，探索適合于其特性的工藝方法，為其制定科學、合理的配方提供依據(jù)。《中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究技術指導原則(試行)》是由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于 2020 年 11 月 27 日批準的，【1】其中規(guī)定了對傳統(tǒng)藥物使用的重視，對產(chǎn)品的品質(zhì)進行了分析，對產(chǎn)品進行了全面的評估，對過程進行了不斷的改善。

分析和反思了當前國內(nèi)中草藥復合制劑的研制過程存在的問題，對《中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究技術指導原則(試行)》的基本理論和技術需求進行了分析解讀，并根據(jù)其特性進行了技術革新，為進一步的研究提供了一定的借鑒意義。

一、緒論

1. 中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究不能脫離中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗

第一，其目的在于體現(xiàn)或超越原來的方劑，在某種意義上是一種實證的方法，其目的在于體現(xiàn)或超越原來的方劑的效果，在某種意義上是一種實證的方法，其目的在于體現(xiàn)或超越原來的方劑，在某種意義上是一種實證的方法，因而對中藥的加工過程進行了探討，既不能脫離中醫(yī)藥的原理，也不能脫離中藥的實踐。

第二，傳統(tǒng)的復方配方由于成分復雜，基礎研究薄弱，有效成分不明確，靶點多，而且由于工藝研究方法和評價的局限，很難通過單一的成分成分的檢測來進行研究。在這樣的形勢下，人們在過去的工作中，將其與過去的經(jīng)驗與實際運用相結合，是非常必要的。

2. 對中藥復方制劑工藝研究模式的思考

以臨床實際為依據(jù)的復方工藝研究，根據(jù)以前的研究成果，從研發(fā)路徑、研發(fā)規(guī)律、研發(fā)策略等幾個角度進行研究，歸納出兩種研究方法：一是采用與原來的臨床用藥工藝相同的工藝，根據(jù)研究情況、工藝設備及條件決定特定工藝；二是運用不同于原來的方法，運用現(xiàn)代科學的方法和技術方法，根據(jù)藥物成分、作用機理、作用機制等方面的關系，開發(fā)出一種新的生產(chǎn)技術，并對藥物的成分進行篩選，從而達到提高療效的目的。盡管目前已有很多關于這方面的研究，但大部分可以歸結為以上兩種類型之一。無論哪種方法，工藝研究設計都要遵循某種研究方法，從實驗數(shù)據(jù)中可以看出工藝研究決策的科學性和合理性。

3. 中藥復方制劑生產(chǎn)工藝的持續(xù)改進

對復方制劑的不斷改進和優(yōu)化，反映了配方的設計和質(zhì)量的不斷改進，是保證制劑質(zhì)量和質(zhì)量穩(wěn)定的重要手段，在質(zhì)量管理上具有特別重要的意義，但也反映出了復方制劑的組成、基礎研究的不足、活性成份不明、多靶標等問題。

中草藥復合配方的制作并不是一蹴而就的，它要從小試、中試到商業(yè)化的技術研究、優(yōu)化和改進，以保證其在產(chǎn)業(yè)化過程中的穩(wěn)定性和穩(wěn)定性。藥品上市后，技術進步，以基礎科研為依據(jù)，深入理解和掌握藥品的本質(zhì)質(zhì)量，改進藥品的生產(chǎn)過程，改善藥品的配套和適用性，讓藥品的各個環(huán)節(jié)更順暢與快捷，落實藥品全生命周期管理，使生產(chǎn)出的產(chǎn)品更加穩(wěn)定可控保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控，提升中藥復方制劑質(zhì)量。

4.質(zhì)量體系及制備工藝研究

傳統(tǒng)中藥配方的研制，講究的是技術和品質(zhì)，關系到配方和配方的一致性，對整個生產(chǎn)流程的控制也越來越嚴格。“古典名方材料規(guī)范”，是根據(jù)古書上所述的古典名方的配制方法配制而成的，除了成形過程之外，其他的配伍方式都與上古醫(yī)學文獻相符合。“古典名藥標準”是決定中藥配方中藥物成分的標準，關系到藥品的質(zhì)量，所以“物質(zhì)基準”的前期相關的研究就顯得尤為重要。條例中提到，“經(jīng)典藥理標準”所涉及的科研數(shù)據(jù)，是國家統(tǒng)計局負責審查和公布的，但其主體是申請單位，也就是說，“物質(zhì)基準”的編制有很大一部分掌握在公司手中；同時，國家也積極推動“古法藥理規(guī)范”的制定工作，取得了一定的成效。這也就意味著，作為“經(jīng)典藥理基礎”的新藥，在某種意義上已經(jīng)掌握了這個新的藥物。在研制復方制劑時，報名者要系統(tǒng)地開展中藥、飲片、中間體、經(jīng)典名方等材料的品質(zhì)分析，充分考慮它們之間的關聯(lián)度，并根據(jù)這些因素，確定出主要品質(zhì)特征，從而制定出相應的質(zhì)量評估指標和方法，從而制定出科學、合理的藥物標準。關鍵品質(zhì)特征的認識，其重點是評估的方式和指標的選取。在建立質(zhì)控系統(tǒng)時，作者提出，要在傳統(tǒng)的鑒別、檢查、含量檢測等基礎上，加大對產(chǎn)品品質(zhì)的管理，例如：指紋圖譜、特征圖譜、 DNA條形碼檢測技術、生物效價指數(shù)、效價指數(shù)和品質(zhì)指標。此外，評價指標的選取還必須充分考慮中藥-飲片與“古典名方”之間的關聯(lián)關系，并建立起一套可追溯的監(jiān)控系統(tǒng)。在制定內(nèi)部管理規(guī)范時，必須對各個環(huán)節(jié)的影響因子以及重點的質(zhì)控點和質(zhì)量指標進行有效的管理。公司內(nèi)部控制規(guī)范比藥品登記規(guī)范更嚴格。

二、實驗方法

由于復方的活性成份比較多，所以對一種新型藥物的生產(chǎn)過程的要求是：在充分的條件下，將其有效成份的含量最大化，生物利用度高，治療劑量低，質(zhì)量穩(wěn)定可控，安全可靠，便于操作。

1.提取工藝研究

保證中藥的內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效，是保證其質(zhì)量的重要因素。中藥的主要工藝為浸漬法（常溫浸漬法、溫浸法、煎法）、滲淋法、回流法等，以水煎法最為適合于傳統(tǒng)工藝，但是，采用水煎法進行煎煮法，卻失去了大量的活性組分，特別是不可溶性組分和揮發(fā)組分。

在萃取過程中，以成分分析為依據(jù)。因為復方的組成十分繁雜，所以相同的藥物在復方中的效果也會有差異。故在工藝制定之前，要依據(jù)各成分的作用，結合各成分在藥理上的作用，參考相關資料，綜合分析其有效成分、藥理作用，并綜合合理的成分，并依據(jù)萃取機理和試驗的結論，確定最佳的萃取工藝。采用先用乙醇提后水提法，使丹參酮類組分的加熱反應時間和提純速率得到明顯改善。在選擇了最佳的萃取工藝后，通過正交法、均勻設計法等技術條件，進行了優(yōu)選和比較。在最佳條件下，應以有效成份或主要化學成份作為控制標準，不得使用某些不重要的指標（例如，出漿的數(shù)量）。

2.分離與純化工藝研究

目前，中草藥的分離純化和精制的主要有：絮凝沉淀、膜分離、大孔樹脂法、超臨界法、超濾法等。具體使用何種工藝，需要通過實驗和實驗來決定，一種工藝并不能完全滿足各種藥品的要求，各有優(yōu)劣之處，例如：薄膜分離技術可在室溫下操作，分離時無相變化，可分離不同的分子質(zhì)量的不同的溶劑，有助于維持中藥活性成分的生物活性、物理和化學的穩(wěn)定性，尤其適合于易被加熱的活性組分破壞、保味性和化學活性的中藥配方；它具有清除溶液中膠體、細菌、熱源等多種物質(zhì)的功能，因此在中藥配方尤其是針劑方面受到廣泛關注。然而，在中草藥復合制劑的工業(yè)化應用中，將膜法技術推廣到工業(yè)化的可能性并不高；另外，復合配方中的組份成分比較復雜，用本方法難以將其與其它物質(zhì)進行分離；膜易受到污染、壽命縮短、更換困難。盡管大孔樹脂在提取和富集中草藥活性成分方面具有特殊的優(yōu)越性和效果，但在應用大孔樹脂時，必須從安全角度出發(fā)，要重視二乙烯苯泄漏量、微生物（細菌）量和有機物殘留量。

3.制劑成型研究

在藥品生產(chǎn)過程中，配方的成形是藥品生產(chǎn)過程中的一個關鍵步驟，其主要內(nèi)容是配方的確定和成形過程的確定。

藥品的處方優(yōu)化是指按照藥品的特性、藥物性質(zhì)，設計出各種輔料的配比（含配比和加入量），并利用相關的儀器對其進行優(yōu)選。其目標是：制備[FS: PAGE]，其成型性、有效性、安全性、穩(wěn)定性和使用簡便。配方的配方設計，能否保證藥品成形、成形后的穩(wěn)定性、份量的精確、成分的均一、崩解、釋放、藥力的充分發(fā)揮，都是配方的設計和選用的重要參考。通常，要從成型性和穩(wěn)定性兩個角度進行探討，然后選擇合適的輔助材料，以克服成型性和穩(wěn)定性問題。黃世福等按處方用量、工藝條件、吸濕速率、流動性等因素，優(yōu)選出了適宜的輔料及成型工藝。

藥品的成形技術是將藥品的半成品與輔助材料一起進行加工，最終制成藥品。其主要內(nèi)容包括：成型技術路線的選取、藥物和輔料的加工方法和方式、成型設備的選用和使用。由于不同的劑型，其成形工藝也不盡相同，因此，在對配方成形的研究中，必須考慮到產(chǎn)品的物理化學特性對成形的影響。所以，配方的設計要與成形過程的探討結合起來，確定出最好的配方及配比。以冷凍干燥為原料制備口腔速溶片劑，主要以糊精、甘露醇、甘氨酸、阿拉伯膠、十二烷基硫酸鈉為主要原料；而作為壓法制備口腔速溶片劑的主要原料是乙醇、聚乙烯苯基酮和糖類及其他化合物。

4.大生產(chǎn)可行性研究

由于實驗環(huán)境所限，樣本數(shù)量少，代表性低，與實際應用存在著一定的距離，所以通過小試的方法，進行了技術參數(shù)的修正，從而為設備的選擇奠定了基礎。比如在制作硬包衣時，如果選擇了流動式灌裝器，而材料流動性較弱的，可以考慮使用造粒成形技術；如采用螺桿鉆頭、推進型填料，由于采用的是機械式的往復移動、擠出填料，可以防止分層及填料的不均，如果材料的攪拌比較一致，也可以采用直接填料。小試的數(shù)量應該是處方數(shù)量的10倍，而不是一天的數(shù)量，而是用1000個成品的數(shù)量來計算。提供3批次的中試和檢驗資料，包括批號，投料量，半成品，輔料量，成品產(chǎn)量，成品率。